Η Ευρωπαϊκή έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης KEYNOTE-426 τα οποία έδειξαν σημαντική βελτίωση της συνολικής επιβίωσης στους ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό pembrolizumab με αξιτινίμπη (axitinib) σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν μόνο σουνιτινίμπη (sunitinib)
Το pembrolizumab γίνεται η πρώτη ανοσοθεραπεία που λαμβάνει έγκριση στην Ευρώπη ως μέρος συνδυαστικής αγωγής για το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα για όλες τις κατηγορίες ασθενών ανεξαρτήτως ομάδας κινδύνου (IMDC Risk Groups)
Διαθέσιμος είναι πλέον στους ασθενείς στην Ευρώπη ο συνδυασμός pembrolizumab (ανοσοθεραπεία) με αξιτινίμπη (axitinib-αναστολέας της τυροσινικής κινάσης) ως θεραπεία πρώτης γραμμής για το προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα.
Η έγκριση αφορά τους ασθενείς με νεφροκυτταρικό καρκίνωμα ανεξαρτήτως ομάδας κινδύνου (IMDC Risk Group) και βασίζεται στα ευρήματα της μελέτης Φάσης 3, KEYNOTE-426, η οποία έδειξε ότι ο παραπάνω συνδυασμός μείωσε κατά 47% τον κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με τη δραστική ουσία σουνιτινίμπη (sunitinib) (HR=0.53 [95% CI, 0.38, 0.74]; p=0.00005) σε ασθενείς με προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα. Επίσης κατέδειξε βελτίωση ως προς την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) καθώς και ως προς το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) σε σύγκριση με τη σουνιτινίμπη.
«Το προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα είναι ένας από τους πιο θανατηφόρους τύπους καρκίνου, με την πλειονότητα των ασθενών να αποβιώνουν εντός πενταετίας από τη στιγμή της αρχικής διάγνωσης», δήλωσε ο καθηγητής Thomas Powles, επικεφαλής ερευνητής της μελέτης KEYNOTE-426 και διευθυντής του Κέντρου Barts Cancer Center. «Είναι ενθαρρυντικό το γεγονός ότι τώρα μπορούμε να προσφέρουμε στους ασθενείς στην Ευρώπη το συνδυασμό pembrolizumab με αξιτινίμπη, ως θεραπευτική επιλογή πρώτης γραμμής».
Η έγκριση επιτρέπει την εμπορική διάθεση του συνδυασμού pembrolizumab με αξιτινίμπη και στα 28 κράτη μέλη της Ε.Ε., συν την Ισλανδία, το Λιχτενστάιν και τη Νορβηγία.
«H έγκριση από την ΕΕ του συνδυασμού pembrolizumab με αξιτινίμπη για τη θεραπεία προχωρημένου νεφροκυτταρικού καρκινώματος σηματοδοτεί ένα σημαντικό ορόσημο στις προσπάθειές μας έναντι αυτής της επιθετικής νόσου», δήλωσε ο Δρ. Scot Ebbinghaus, αντιπρόεδρος, κλινικός ερευνητής στα ερευνητικά εργαστήρια της MSD (MSD Research Laboratories). «Η παροχή μιας επιπλέον θεραπευτικής επιλογής, ως θεραπεία 1ης γραμμής είναι μια ιδιαίτερα σημαντική εξέλιξη για τους ασθενείς με προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα και αντανακλά τη δέσμευσή μας να διευρύνουμε τη χρήση του pembrolizumab σε περιοχές όπου υπάρχουν ακόμα ανεκπλήρωτες ιατρικές ανάγκες».
Υποστηρικτικά δεδομένα της ευρωπαϊκής έγκρισης
Η έγκριση στηρίχθηκε σε δεδομένα από την μελέτη Φάσης 3 KEYNOTE-426, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή και ελεγχόμενη μελέτη που αξιολόγησε το pembrolizumab σε συνδυασμό με την αξιτινίμπη σε ασθενείς με προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, με διαυγοκυτταρικό στοιχείο, ανεξάρτητα από την έκφραση του βιοδείκτη PD-L1 και της ομάδας κινδύνου της IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium). Στην κλινική δοκιμή δεν συμμετείχαν ασθενείς με αυτοάνοσες παθήσεις ή κάποια ιατρική πάθηση που απαιτούσε ανοσοκαταστολή.
Η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή έγινε με βάση τις ομάδες κινδύνου (ευνοϊκού έναντι ενδιάμεσου έναντι υψηλού) και τη γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική έναντι Δυτικής Ευρώπης έναντι του “υπόλοιπου κόσμου”). Το διπλό καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) (όπως αξιολογείται από το BICR (τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση) χρησιμοποιώντας το RECIST 1.1). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τη διάρκεια της απόκρισης (DOR), όπως εκτιμήθηκαν μέσω του BICR χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST 1.1.
Στη μελέτη συμμετείχαν 861 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν (1:1) σε ένα από τα παρακάτω σκέλη:
- Χορήγηση 200mg pembrolizumab ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες σε συνδυασμό με 5mg αξιτινίμπης διά στόματος, δύο φορές ημερησίως. Σε ασθενείς που έλαβαν 5mg αξιτινίμπης δύο φορές την ημέρα για δύο διαδοχικούς κύκλους θεραπείας (δηλαδή 6 εβδομάδες) χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες > βαθμού 2 σχετιζόμενες με τη θεραπεία με αξιτινίμπη και με αρτηριακή πίεση καλά ελεγχόμενη έως ≤ 150/90 mm Hg, επιτρεπόταν κλιμάκωση της δόσης αξιτινίμπης σε 7mg δύο φορές την ημέρα. Η κλιμάκωση της δόσης της αξιτινίμπης σε 10mg δύο φορές ημερησίως επιτρεπόταν με τα ίδια κριτήρια. Η ουσία αξιτινίμπη μπορούσε να διακοπεί ή να μειωθεί στα 3mg δύο φορές την ημέρα και στη συνέχεια σε 2mg δύο φορές την ημέρα για διαχείριση της τοξικότητας.
- 50mg σουνιτινίμπη διά στόματος, μία φορά ημερησίως για τέσσερις εβδομάδες και στη συνέχεια αποχή για δύο εβδομάδες.
Η αγωγή με pembrolizumab και αξιτινίμπη συνεχίστηκε μέχρι την προσδιορισμένη με βάση τα κριτήρια RECIST 1.1, εξέλιξη της νόσου όπως ορίστηκε από τον ερευνητή, μέχρι την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας ή για το pembrolizumab μέχρι ένα μέγιστο διάστημα 24 μηνών.
Στη KEYNOTE-426, το pembrolizumab σε συνδυασμό με την αξιτινίμπη, επέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση, μειώνοντας τον κίνδυνο θανάτου κατά 47% σε σύγκριση με τη σουνιτινίμπη. Συνολικά 59 συμβάντα (14%) παρατηρήθηκαν στο σκέλος του συνδυασμού pembrolizumab με αξιτινίμπη (n = 432) έναντι 97 συμβάντων (23%) στο σκέλος των ασθενών που έλαβαν σουνιτινίμπη (n = 429). Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης δεν επετεύχθη με κανένα θεραπευτικό σχήμα. Ο συνδυασμός pembrolizumab με αξιτινίμπη έδειξε επίσης βελτιωμένη επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου, με μείωση του κινδύνου εξέλιξης ή θανάτου κατά 31% σε σύγκριση με τη σουνιτινίμπη. Συνολικά καταγράφηκαν 183 συμβάντα (42%) σε ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό pembrolizumab με αξιτινίμπη έναντι 213 συμβάντων (50%) στους ασθενείς που έλαβαν σουνιτινίμπη.
Η διάμεση τιμή για επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν 15,1 μήνες σε ασθενείς που έλαβαν το pembrolizumab με συνδυασμό με αξιτινίμπη έναντι 11 μηνών για αυτούς που έλαβαν σουνιτινίμπη. Στη μελέτη, το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν 59% για τους ασθενείς που έλαβαν το συνδυασμό pembrolizumab με αξιτινίμπη και 36% για αυτούς που έλαβαν σουνιτινίμπη, με ποσοστό πλήρους απόκρισης 6% και 2%, και ποσοστό μερικής ανταπόκρισης 53% και 34%, για τους ασθενείς που έλαβαν το pembrolizumab με συνδυασμό αξιτινίμπης έναντι σουνιτινίμπης, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος ανταπόκρισης δεν επετεύχθη με το συνδυασμό pembrolizumab με αξιτινίμπη και ήταν 15,2 μήνες με σουνιτινίμπη.
Στη KEYNOTE-426, η ασφάλεια του pembrolizumab σε συνδυασμό με την αξιτινίμπη διερευνήθηκε σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως διαγνωστεί με νεφροκυτταρικό καρκίνωμα. Όταν χορηγήθηκε το pembrolizumab σε συνδυασμό με την αξιτινίμπη σε ασθενείς με προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, σημειώθηκαν υψηλότερες από τις αναμενόμενες συχνότητες των βαθμών 3 και 4, αυξήσεις αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) σε σύγκριση με το pembrolizumab μόνο.
Με το συνδυασμό pembrolizumab και αξιτινίμπης, αναφέρθηκαν 20% αύξηση της ALT βαθμού 3 και 4 και 13% αύξηση της AST βαθμού 3 και 4. Μεταξύ των ασθενών με προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η διάρροια (54%), η υπέρταση (45%), η κόπωση (38%), υποθυρεοειδισμός (35%), η μειωμένη όρεξη (30%), σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (28%), ναυτία (28%), αύξηση της ALT (27%), αύξηση AST (26%), δυσφωνία (25%), βήχας (21%) και δυσκοιλιότητα (21%). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις Βαθμού 3-5 ήταν 76% για το συνδυασμό pembrolizumab με αξιτινίμπη και 71% για σουνιτινίμπη.
