Η Sanofi και η Regeneron Pharmaceuticals, ανακοίνωσαν σήμερα θετικά αποτελέσματα από μία Φάσης 2β μελέτη καθορισμού δοσολογίας του dupilumab, μίας ερευνητικής θεραπείας, σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα (ΑΔ), μία σοβαρή, χρόνια μορφή εκζέματος. Όλα τα δοσολογικά σχήματα του dupilumab πέτυχαν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για σημαντική βελτίωση των παραμέτρων βάσει του δείκτη EASI (Eczema Area and Severity Index) από την έναρξη της θεραπείας σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, οι εταιρείες ανακοίνωσαν επίσης ότι τέσσερις παλαιότερες κλινικές μελέτες του dupilumab για μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα δημοσιεύθηκαν στις 9 Ιουλίου στην ιατρική επιθεώρηση New England Journal of Medicine (NEJM). Το dupilumab είναι ένα υπό έρευνα μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει το σηματοδοτικό μηχανισμό των IL-4 και IL-13, δύο κυτοκινών που διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην παθογένεση της μέτριας έως σοβαρής ατοπικής δερματίτιδας.
“Αυτά τα κλινικά δεδομένα, σε συνδυασμό με τα ενδιάμεσα αποτελέσματα φάσης 2α για το άσθμα του προηγούμενου έτους, υποστηρίζουν τα αυξανόμενα επιστημονικά στοιχεία ότι ο μηχανισμός των IL4/IL-13 ενδέχεται να αποτελεί θεμελιώδη μοχλό των αλλεργικών νόσων,” δήλωσε ο George D. Yancopoulos, M.D., Ph. D., Chief Scientific Officer της Regeneron και Πρόεδρος των Εργαστηρίων της Regeneron (Regeneron Laboratories). “Η αναστολή του σηματοδοτικού μηχανισμού των IL-4/IL-13 είναι πιθανό να προσφέρει μια σημαντική νέα προσέγγιση στις ατοπικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένου του άσθματος, της ατοπικής δερματίτιδας και της ρινικής πολυποδίασης, πεδία όπου έχουμε κλινικά προγράμματα σε εξέλιξη.”
Στη Φάσης 2β κλινική μελέτη, και οι πέντε υποδορίως χορηγούμενες δόσεις του dupilumab έδειξαν δοσοεξαρτώμενη βελτίωση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου, της μέσης ποσοστιαίας μεταβολής βάσει του δείκτη EASI από την έναρξη έως τη 16η εβδομάδα. Η βελτίωση βάσει του δείκτη EASI κυμάνθηκε μεταξύ της υψηλότερης τιμής 74% για τους ασθενείς στην ομάδα λήψης της μεγαλύτερης δόσης, οι οποίοι λάμβαναν 300 milligrams (mg) εβδομαδιαίως, έως τη χαμηλότερη τιμή 45% στους ασθενείς που λάμβαναν τη χαμηλότερη δόση των 100 mg μηνιαίως, σε σύγκριση με 18% για τους ασθενείς στην ομάδα λήψης εικονικού φαρμάκου (p<0,0001 για όλα τα δοσολογικά σχήματα).
Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια στη Φάσης 2β μελέτη ήταν η ρινοφαρυγγίτιδα, η οποία εμφανίστηκε εξίσου σε όλες τις ομάδες που λάμβαναν θεραπεία με dupilumab (18,5% έως 23%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (21%). Αντιδράσεις στην περιοχή έγχυσης ήταν πιο συχνές στην ομάδα που λάμβανε dupilumab (5% έως 9,5%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (3%), όπως και κεφαλαλγία (12% έως 15%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (8%).
Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με dupilumab επέδειξαν στατιστικά σημαντική και δοσοεξαρτώμενη βελτίωση σε πρόσθετες βασικές παραμέτρους αποτελεσματικότητας σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο μετά από θεραπεία διάρκειας 16 εβδομάδων:
12% έως 33% των ασθενών που λάμβαναν dupilumab πέτυχαν κάθαρση ή σχεδόν πλήρη κάθαρση των δερματικών αλλοιώσεων, σύμφωνα με προκαθορισμένη τιμή βάσει κλίμακας IGA (investigator’s global assessment) 0 ή 1, σε σύγκριση με 2 τοις εκατό με εικονικό φάρμακο (p=0,02 έως p<0,0001)
Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με dupilumab παρουσίασαν μία 16,5% έως 47% μέση μείωση του κνησμού, όπως μετρήθηκε βάσει της αριθμητικής κλίμακας αξιολόγησης κνησμού NRS (numerical-rating scale), σε σύγκριση με αύξηση κατά 5% στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο (p=0,0005 έως p<0,0001)
“Η ατοπική δερματίτιδα είναι γνωστό ότι διαθέτει μια εξαιρετικά αρνητική επίδραση στην ποιότητα ζωής και οι άνθρωποι που πάσχουν από πιο σοβαρές μορφές αυτής της νόσου διαθέτουν περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές,” δήλωσε ο Elias Zerhouni, MD, Πρόεδρος Global R&D της Sanofi. “Αυτά τα πρόσφατα αποτελέσματα είναι συμβατά με ό,τι παρατηρήθηκε στις παλαιότερες κλινικές μελέτες και προστίθενται στο σύνολο των επιστημονικών στοιχείων ότι το υπό έρευνα dupilumab ενδέχεται να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο για τους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα. Είμαστε πλέον σε θέση να επιλέγουμε τη βέλτιστη δοσολογία για τις μελέτες Φάσης 3, οι οποίες αναμένουμε ότι θα ξεκινήσουν στη διάρκεια του έτους.”
Αυτή η Φάσης 2β διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, καθορισμού δοσολογίας μελέτη διάρκειας 16 εβδομάδων τυχαιοποίησε 380 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα, οι οποίοι δεν ήταν σε θέση να πετύχουν επαρκή έλεγχο με φάρμακα τοπικής χρήσης ή για τους οποίους η τοπική θεραπεία δεν ήταν ενδεδειγμένη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν ένα από τα πέντε δοσολογικά σχήματα του dupilumab (300 mg εβδομαδιαίως, 300 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, 300 mg μηνιαίως, 200 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, 100 mg μηνιαίως) ή εικονικό φάρμακο. Περίπου το 50% του δέρματός των ασθενών της μελέτης είχε προσβληθεί από ατοπική δερματίτιδα κατά την έναρξη της θεραπείας. Στη διάρκεια του προηγούμενου έτους, περίπου 35% των ασθενών λάμβανε από τους στόματος ένα κορτικοστεροειδές φάρμακο και περίπου 20% λάμβανε συστημική ανοσοκατασταλτική αγωγή για ΑΔ. Περίπου 60% των ασθενών έπασχε από άλλη μία αλλεργική νόσο, ενώ περίπου το 40% των ασθενών είχε ιστορικό άσθματος. Η περίοδος παρακολούθησης της μελέτης βρίσκεται σε εξέλιξη και οι ασθενείς θα παρακολουθούνται για 16 εβδομάδες μετά τη θεραπεία.
Η δημοσίευση στην ιατρική επιθεώρηση New England Journal of Medicine περιλαμβάνει δεδομένα από τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, οι οποίες αξιολόγησαν δοσολογικά σχήματα του dupilumab που χορηγούνταν υποδορίως σε εβδομαδιαία βάση. Στη δημοσίευση περιλαμβάνονται μία Φάσης 2α μελέτη μονοθεραπείας διάρκειας 12 εβδομάδων, μία Φάσης 2α μελέτη διάρκειας τεσσάρων εβδομάδων του dupilumab σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή τοπικής χρήσης και δύο Φάσης 1 μελέτες μονοθεραπείας διάρκειας τεσσάρων εβδομάδων. Σε αυτές τις μελέτες, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ρινοφαρυγγίτιδα και κεφαλαλγία, που εμφανίστηκαν με υψηλότερη συχνότητα στην ομάδα θεραπείας με dupilumab. Η θεραπεία με dupilumab, είτε ως μονοθεραπεία είτε ως συνδυαστική θεραπεία, συσχετίστηκε με βελτίωση των δερματικών αλλοιώσεων και σημαντική βελτίωση του κνησμού. Η πλήρης δημοσίευση είναι διαθέσιμη στην ιστοσελίδα www.nejm.org.
“Η δημοσίευση στην ιατρική επιθεώρηση New England Journal of Medicine προσελκύει σημαντική προσοχή στη μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα, μία συχνή, χρόνια δερματική πάθηση που χαρακτηρίζεται από σοβαρό κνησμό, που ενδέχεται να διαθέτει σημαντικά αρνητική επίδραση στην ικανότητα του ασθενή να διάγει μια πλήρη και δραστήρια ζωή,” δήλωσε η Lisa Beck, M.D., Τμήμα Δερματολογίας, Πανεπιστήμιο του Ιατρικού Κέντρου Rochester και κύρια συγγραφέας του άρθρου της ιατρικής επιθεώρησης NEJM. “Μας ενθαρρύνουν τα συμβατά ευρήματα αυτών των παλαιότερων μελετών και ανυπομονούμε να συνεχίσουμε την κλινική έρευνα με το dupilumab.”
Σχετικά με τον μηχανισμό IL-4/IL-13 και την Ατοπική Δερματίτιδα
Η μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα, μία σοβαρή, χρόνια μορφή εκζέματος, είναι μία συστημική φλεγμονώδης νόσος που χαρακτηρίζεται από αλλεργική αντίδραση προκαλούμενη από μία υποομάδα κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος που ονομάζονται Τ βοηθητικά κύτταρα τύπου 2, ή Th2 κύτταρα. Η IL-4 και η IL-13 αποτελούν βασικές κυτοκίνες που είναι απαραίτητες για την έναρξη και διατήρηση αυτής της Th2 ανοσολογικής απόκρισης. Οι μέτριες έως σοβαρές μορφές της ατοπικής δερματίτδας χαρακτηρίζονται από έντονη δερματική ξηρότητα, και δερματικές αλλοιώσεις που χαρακτηρίζονται από ερυθρότητα, διήθηση/σχηματισμό πομφόλυγων, εσχαροποίηση/σχηματισμός εξιδρώματος, και λειχηνοποίηση (πάχυνση του δέρματος), με περιόδους επιδείνωσης των αλλοιώσεων που συνοδεύονται από έντονο κνησμό και δερματικές βλάβες που μπορεί να οδηγήσουν σε δευτερογενείς λοιμώξεις. Η μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τη ζωή των ασθενών και σχετίζεται με υψηλή επιβάρυνση στην κοινωνία σε ό,τι αφορά στο άμεσο κόστος ιατρικής φροντίδας και συνταγογραφούμενων φαρμάκων και στην απώλεια παραγωγικότητας.
Σχετικά με το Dupilumab
Το dupilumab, ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα,το οποίο στοχεύει την κοινή άλφα υπομονάδα του υποδοχέα της ιντερλευκίνης 4 (IL-4R alpha), ο οποίος αναστέλλει το σηματοδοτικό μηχανισμό τόσο της IL-4 και της IL-13. Το Dupilumab δημιουργήθηκε με τη χρήση της πρωτοποριακής τεχνολογίας VelocImmune® της Regeneron και αναπτύσσεται σε συνεργασία με τη Sanofi για την ατοπική δερματίτιδα, το άσθμα και τη ρινική πολυποδίαση. Το dupilumab αποτελεί έναν ερευνητικό παράγοντα υπό κλινική ανάπτυξη και η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά του δεν έχουν αξιολογηθεί πλήρως από καμία ρυθμιστική αρχή.
